免疫

一、抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC )是指能够摄取、加工、处理抗原,(并将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞),形成免疫原性多肽并与其 MHC分子结合成抗原肽-MHC分子复合物,供 T淋巴细胞识别的细胞。根据细胞表面是否组成性表达MHC-II类分子和其他参与T细胞激活的共刺激分子,可将APC分为专制和兼职两类。 专职APC:树突状细胞、单核吞噬细胞、B细胞(表达MHC-II类分子和共刺激分子)

兼职APC:内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞 ( 一般不表达MHC-II类分子和共刺激分子,但在 IFN- 的作用下也可表达 MHC-II类分子和共刺激分子,具有一定的加工、处理抗原能力)。树突状细胞( dendritic cell,DC)是一大类专职的 抗原呈递细胞,在体内数量较少,但具有强大的抗原呈递作用。DC具有以下特点:高表达 MHC – II 类分子和B7分;可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体; 能有效摄取和处理抗原;能活化未致敏(初始)的T细胞;抗原呈递效率高,少量 DC 和少量抗原即能激活T细胞

树突状细胞的功能:摄取、加工处理、提呈抗原,激发机体产生免疫应答;参与胸腺内 T 细胞的阳性选择和阴性选择;参与中枢和外周免疫耐受的诱导;产生细胞因子 ( IL-4、IL-12……)调节免疫应答。巨噬细胞不能对初始细胞提呈抗原,只能对活化的T细胞和效应 T细胞提呈抗原,在进一步活化T细胞的同时,自身也被激活发挥细胞免疫效应。 B细胞表面特征:活化的 B 细胞表达 MHC-II 类分子、BCR和 B7分子。摄取抗原的方式:非特异性胞饮作用和BCR介导的内吞作用。呈递过程:抗原与BCR结合 (或胞饮) 内吞 水解 多肽 结合与MHC-II类分子 表达于细胞表面 CD4+ T细胞

二、外源性抗原和内源性抗原呈递的过程:一、外源性抗原呈递的过程:1、抗原被APC内化2、抗原在体内和吞噬溶酶体的酸性环境中被酶解,形成免疫原性肽段;3在ER中,MHC-II类分子ab链与恒定链组装成九聚体,经高尔基体转运;4携带MHC-II类分子的分泌囊泡与带有抗原肽的吞噬溶酶体融合形成MIIC,抗原肽与MHC-II类分子在其中结合成复合物;5肽-MHC-II类分子复合物被转运并表达与APC表面;6、肽-MHC-II类分子复合物被特异性T细胞的TCR所识别。内源性抗原的呈递过程:1内源性抗原在胞质中被蛋白酶降解;2所形成的肽段借助TAP转运至内质网,与新形成的MHCI类分子结合成复合物;3经高尔基体转运至细胞膜表面表达,共CD8+T细胞的TCR识别。 三、单克隆抗体制备的基本原理:

B淋巴细胞在抗原的刺激下,能够分化、增殖形成具有针对这种抗原分泌特异性抗体的能力。B细胞的这种能力和量是有限的,不可能持续分化增殖下去,因此产生免疫球蛋白的能力也是极其微小的。将这种B细胞与非分泌型的骨髓瘤细胞融合形成杂交瘤细胞,再进一步克隆化,这种克隆化的杂交瘤细胞是既具有瘤的无限生长的能力,又具有产生特异性抗体的B淋巴细胞的能力,将这种克隆化的杂交瘤细胞进行培养或注入小鼠体内即可获得大量的高效价、单一的特异性抗体。这种技术即称为单克隆抗体技术。

四、试述补体激活的调节机制:一、补体成分自身衰变的调控:补体激活过程中生成的某些中间产物极不稳定,成为级联反映的重要自限因素。例如:不同激活途径的C3转化酶(C4b2b和C3b5b)均极易衰变,从而限制C3裂解及其后的酶促反映,与细胞膜结合的C4b、C3b、C5b也易衰变,可阻断补体级联反映。此外,只有结合于固相的C4b、C3b、C5b才能触发经典途径,而旁路途径的C3转化酶则仅在特定的细胞膜或颗粒表面才具有稳定性,故人体血循环中一般不会发生过强的自发性补体激活反应。二、补体调节因子的作用:1、经典途径的调节:⑴C1抑制分子;⑵抑制经典C3转化酶形成①C4结合蛋白与CRI②I因子③膜辅助蛋白(MCP)④衰变加速因子可同C2竞争结合C4b.2、旁路途经的调节:⑴抑制旁路途经C3转化酶的组装;H因子可与B因子或Bb竞争结合C3b;CRI和DAF也竞争性抑制B因子与C3b结合。⑵抑制旁路途经C3转化酶的形成:I因子裂解C3b,而H因子、CRI和MCP均可作为辅助因子促进I因子裂解C3b。⑶促进已形成的C3转化酶解离⑷对旁路途经的正调节作用。3、膜攻击复合物形成的调解:⑴同源性限制因子(HRF):可干扰C9与C8的结合;⑵膜反应性溶解抑制物(MIRL)即CD59可阻碍C7、C8与C5b6复合物结合。

五、补体系统的概念及组成:是由存在于人和脊椎动物血清及组织液中的一组经活化后具有酶样活性的蛋白质,以及其调节蛋白和相关膜蛋白(受体)共同组成的系统。

补体系统组成:按功能分三组:1) 固有成分:是存在于血浆和体液中、参与补体活化级联反应的基本补体成分。C1(C1q,C1r,C1s)-C9、 B、 D、 P因子、丝氨酸蛋白酶。(2) 补体调节分子:以可溶性或膜结合形式存在的补体调节蛋白 a. 可溶性调节因子b. 膜结合性调节分子。(3) 受体成分:是存在于不同的细胞膜表面,介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应的受体分子,C1qR,CR1,CR2,CR3,C3aR.,C5aR等。

七、黏膜免疫系统组成:鼻相关淋巴组织:包括咽扁桃体、腭扁桃体、舌扁桃体及鼻后淋巴组织,其主要作用是防御经空气侵入的污染。支气管相关淋巴组织:主要分布于支气管上皮下,其结构与集合淋巴结相似,滤泡中淋巴细胞受抗原刺激增生成生发中心而产生免疫应答。肠相关淋巴组织:包括派氏集合淋巴结、淋巴滤泡、上皮间淋巴细胞和固有层淋巴组织等,其主要作用是防止经肠道入侵的感染。

八、吞噬细胞杀菌机制:1氧依赖的杀菌途径:①氧化酶系统,激活的吞噬细胞可活化胞内的膜结合氧化酶,后者使还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化,继而催化分子氧还原为反应性氧中介勿(reactive oxygen intermediate,ROI),包括过氧化氢和多种氧自由基。即呼吸爆发。②诱导性NO合成酶(iNOS)系统, iNOS可被LPS和IFN-γ所诱生,iNOS可将精氨酸水解为瓜氨酸,释放NO。 NO与吞噬细胞氧化酶所产生的过氧化氢或过氧化物酶结和杀伤细菌。2氧非依赖的杀菌途径:激活的吞噬细胞合成溶菌酶和多种蛋白水解酶,其主要靶分子是细菌蛋白。 九、肠道菌群在哪些方面发挥屏障作用:人类生活在一个充满微生物的环境中,消化道作为开放式肠道,其内部定植有大量微生物,其中大部分是益生菌。这些微生物与人体经过长期相互选择和共同进化,彼此间形成了互利共生的关系,人体为它们提供合适的生存环境,它们也参与宿主的物质代谢和免疫防御,形成一个相对稳定的系统,即胃肠微生态系统。肠道粘膜菌群能形成生物屏障,预防肠道感染、缓解肠道炎症、降低血清胆固醇水平及防止肿瘤发生。作为抗原物质,它们不仅非特异性地促进机体免疫器官的发育成熟,还特异性持续刺激机体免疫系统发生免疫应答,具有免疫刺激作用。 肠道中有益菌能促进机体免疫器官的生长、发育、成熟,增加T、B淋巴细胞的数量,增加胸腺淋巴细胞免疫球蛋白含量。免疫刺激(调节)作用细菌DNA是免疫刺激物质,其免疫活性与DNA中非甲基化的胞嘧啶一鸟嘧啶核苷酸(CG)有关,可激活树突细胞,巨噬细胞参与免疫反应。激活特异性免疫系统: 激活免疫因子:对树突状细胞(DC)的作用:促进小肠淋巴组织集合B细胞增生,诱导淋巴组织集合的浆细胞产生大量的SIgA;免疫耐受。

十、Toll样受体在真菌感染中的作用:目前研究的较多的被证实有抗真菌感染作用的TLR 受体主要是TLR2 和TLR4 。Underhill 等发现TLR2 参与了介导细胞对酵母聚糖的识别与吞噬,是酵母菌的识别及激活受体。TLR4 除了可识别L PS 成分外,真菌表面的多聚糖( GXM) 可以经TLR4 和CD14 识别来激活NF2κB的转录。

十一、胶原样凝集素分类:C-型凝集素: 需要Ca2+维持活性的凝集素;S-型凝集素: 巯基依赖或β-半乳糖结合的凝集素。八个:甘露聚糖结合的凝集素(MBL)、表面活性蛋白A(SP-A)、表面活性蛋白D(SP-D)、肝脏胶原样凝集素-1(CL-L1)、胎盘胶原样凝集素-1(CL-P1)、胶固素、胶原样凝集素-43(CL-43)、胶原样凝集素-46(CL-46)。

胶原样凝集素的结构:一级结构特点:1. N端富含半胱氨酸区段:7-28氨基酸,其中1-3半胱氨酸;2. 胶原样区:53-177氨基酸(-Gly-Xaa-Yaa-)n重复序列, Xaa、Yaa多为脯aa或羟脯aa;3. 颈区:24-28氨基酸,α-helice coiled-coils;4. 糖识别区(CRDs):与相应的糖配体结合。三级结构:1.同源三聚体的形成(亚单位),相同的三条肽链形成类似郁金香花朵。2.亚单位进一步聚集成寡聚体,单体----CL-43, CL-L1; 四聚体----SP-D, Conglutinin, CL-46(十字形结构);六聚体----SP-A, MBL (一束郁金香花)。胶原样凝集素的凝集素样活性存在于CRDs, 由三个氨基酸基序决定:1.甘露糖结合基序: Glu-Pro-Asn;2.半乳糖结合基序: Gln-Pro-Asp。所有胶原凝样集素(SP-A除外)均具有甘露糖特异基序Glu-Pro-Asn, SP-A第三位的氨基酸由Arg(狗)或Ala替换Asn. 胶原样凝集素在宿主防御方面的生物学功能:(一)凝集作用:通过桥联,可使病原微生物凝集成大块,加强呼吸道黏膜纤毛清除作用,阻止病原吸附到细胞表面,抑制其定居和侵入,促进吞噬作用。(二)补体激活作用 1. MBL产生:病原微生物感染早期 刺激激活 巨噬细胞和中性粒细胞 TNF-,IL-1,IL-6 急性期反应 肝细胞 MBL, CRP;2.MBL途径:MBL与病原微生物表面的mannose, fucose, GlcNAc结合启动的补体激活级联反应.(三)调理作用1.collectin的受体;2.collectin直接作为调理素;3.激活补体成分:C4b, C3b, iC3b;4.吞噬作用的激活.(四)抑制微生物的生长:SP-A,SP-D直接引起微生物细胞壁通透性增强,导致微生物生长抑制或死亡(五)调节炎症反应:调节前炎症因子的合成分泌;(六)调节特异性免疫:DCs抗原提呈, DCs成熟, T细胞增殖;(七)调节过敏反应:SP-A,SP-D抑制IgE与过敏原结合, 抑制过敏早期组织胺释放, 抑制晚期支气管炎症中淋巴细胞增殖。(八)对细胞凋亡的影响:SP-A抑制Ⅱ型肺泡细胞凋亡, SP-A、SP-D,、MBL刺激凋亡细胞清除。

十二、噬菌体展示技术的优点是什么?其核心技术是什么?噬菌体展示技术是以改造的噬菌体为载体,把待选基因片段定向插入噬菌体外壳蛋白质基因区,使外源多肽和蛋白质表达并展示于噬菌体表面,进而通过亲和富集法筛选表达有特异肽或蛋白质的噬菌体,最终获得具有特意结合性质的多肽或蛋白质,并实现基因克隆化的一种重要的分子生物学技术。优点:1、淘选的高效率使得在极低的存在水平下,挑选到高亲和力噬菌体成为可能。2、所调蓄鳌岛的噬菌体可在微量存在的情况下,通过感染细菌得到富集。3、展示的多肽或蛋白质与其包含在噬菌体内部的基因密码的连接,使得结合肽或蛋白质的序列分析即迅速又简便。核心技术:这一技术有效实现了基因型和表型的体外转换,即在二者之间架起了连接的桥梁,是研究者完全可以在分子克隆的基础上,有效的实现蛋白质体构象的体外控制,从而在体外获得具有良好生物活性的产物。

十三、论述噬菌体展示技术应用于你将从事的哪些研究领域,或在你研究中应用的可能性。1、制备抗体,疫苗;2、多肽类药物;3、肿瘤药物导航载体;4、酶类5、底物与抑制剂,主要是蛋白酶的与抑制剂6、信息传递研究7、DNA结合蛋白8、蛋白质组学。

十四,B细胞主要表面分子及其作用:(1)BCR复合体:由BCR、Igα和Igβ分子组成。BCR(即mIg),是B特异识别抗原的结构,也是B细胞的主要标志。成熟B细胞表达mIgM和mIgD。Igα和Igβ分子:每个分子各含一个ITAM结构。其功能为:①传导BCR同抗原结合产生的活化信号;②参与mIg合成后的转运和表达。(2)CD19、CD21与CD81复合体,为B细胞协同受体。其功能为:①增强BCR识别抗原产生的信号;②CD19和CD21分子系B细胞的重要标志。(3)CD40分子:①同活化T细胞表达的CD40L结合,可促进B细胞对TD-Ag应答的活化和增殖;②可诱导Ig同种型的类别转换;③同BCR交叉连接,再通过与T细胞直接接触维持生发中心B细胞的存活

B细胞的功能:1,产生抗体介导体液免疫应答,有一下四种介导方式:中和作用,调理作用,参与补体的溶细胞或溶菌作用,ADCC.2,提成可溶性抗原3,分泌细胞因子参与免疫调节、炎症反应及造血过程。

十五,T细胞表面主要表面分子及其作用:(1) TCR-CD3复合体:由TCR、CD3分子组成。① TCR:T细胞表面特异性识别抗原的结构。已知两类,为TCRαβ和TCRγδ,

属于Ig超家族。② CD3分子:由5条具有信号传导功能的肽链构成。每一条肽链均含一个膜外Ig功能区样结构(属于Ig超家族)和一个胞内区称为ITAM。其功能为:a.参与T细胞发育过程中的TCR的膜表面表达;b.介导TCR与抗原接触后产生的活化信号的传递;(2)CD4分子和CD8分子:其功能为:协同受体,识别抗原后的TCR-CD3复合体介导的信号转导作用;鉴定T细胞亚群的标志。(3)协同刺激因子,功能为扩大适应性免疫应答的免疫效应。(4)丝裂原受体:功能为直接诱导T细胞的活化,增值和分化。

T细胞的作用:执行特异性细胞免疫应答, 参与TD-Ag诱导的体液免疫应答。Th1细胞功能: (1)增强吞噬 细胞介导的抗胞内菌感染(2) 介导DTH。Th2细胞功能:1,增强B细胞介导的体液免疫应答,促B细胞的增殖分化和抗体的形成 2,参与变态反应和抗寄生虫感染 3、Th3细胞功能: 分泌TGF-β抑制Th1、B、CTL、NK4、Tr1细胞功能: 分泌IL-10抑制Th1CD8+杀伤性T细胞 的功能: 特异性直接杀伤靶细胞。调节性T细胞功能, 抑制CD4+、CD8+T的活化和增殖,达到免疫的负调节作用

病原相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)定义:一类或一群特定微生物病原体(及其产物)共有的某些非特异性、高度保守且对其生存和致病性必要的分子结构,其可被非特异性免疫细胞所识别。

模式识别受体(pattern—recognition receptors , PRR )是一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。

甘露糖结合凝集素(mannan—binding lectin , MBL) 属一种分泌型PRR, 其在肝脏中合成,作为急性期反应成分分泌入血清,可识别并结合革兰氏阳性/阴性菌、酵母菌及某些病毒、寄生虫表面的甘露糖受体,通过激活补体或发挥调理作用,使病原体易被清除。

巨噬细胞表面的PRR 巨噬细胞表面表达多种跨膜受体,可识别并结合相应PAMP , 介导吞噬细胞对病原体的摄取和运输,参与病原菌在溶酶体中降解及病原体蛋白的加工和处理。这些受体又称为内吞型PRR, 包括:甘露糖受体,清道夫受体.

Toll样受体(Toll-like receptor,TLR) 是一类跨膜受体,通过识别并结合相应PAMP , 可启动激活信号转导途径,并诱导某些免疫效应分子(包括炎性细胞因子)表达。

免疫耐受:是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所表现的一种异性的无应答状态

黏膜耐受(mucosal tlerance)。即:外周淋巴组织中成熟的淋巴细胞对曾经口服过的抗原产生的一种无功能性或低反应的周围性耐受。

调节性T细胞(Treg) :调节性T细胞是T细胞的一个亚群,能抑制对自身或外源抗原有害的的免疫反应。Treg表达CD4,CD25和转录因子FoxP3

阳性选择:即双阳性胸腺细胞的 TCR与胸腺基质细胞表面的 MHC 分子以适当亲和力结合,导致克隆增殖,分化成功能性 T 细胞的过程。阳性选择赋予成熟T细胞具有识别和结合MHC的能力,保存了与自己MHC 结合的、受 MHC 限制的、对外来抗原发生特异性反应的细胞克隆,是T细胞成熟的一种方式。阴性选择:即双阳性或单阳性T细胞的 TCR 与胸腺基质细胞表面的自身肽-MHC分子发生高亲和力结合,导致克隆排除或克隆不应答的过程。阴性选择排除了与自身抗原- MHC 分子结合的、针对自身抗原起反应的细胞克隆,是 T 细胞形成自身耐受的重要机制。

MAC:即攻击复合物,由C5b9组成,是补体激活的末端产物,可在细胞膜上形成小孔,使水合离子内流,导致细胞内渗透压降低,细胞溶解。

Hapten:即半抗原,使之具有抗原性而无免疫原型的物质,又称不完全抗原。 HVR:即高变区,在IgG结构中重链和轻链V区各有三个区域的氨基酸组成和排列高度可变,这些区域称为高变区,实际上是Ig与抗原表位特异结合的位置。

MALT:即粘膜相关淋巴组织,指在呼吸道、肠道及泌尿生殖道的粘膜上皮细胞下均有集聚的无包膜的淋巴组织,这些淋巴组织或较为弥散,或形成完整的淋巴滤泡,除执行固有免疫外,还活化B细胞分化为浆细胞、分泌IgA型Ab、执行局部特异免疫等作用。 抗原:是一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答、并能与相应免疫产物在体内外发生特异性结合的物质。 载体(Carrier):是半抗原变成完全抗原的物质,载体决定了抗原分子的免疫原性。

RSS:重组信号序列,是由七核苷酸的七聚体和九核苷酸的九聚体,中间间隔一非保守的12或23碱基对的间隔序列组成,是抗原受体基因重排和重组的重要信号。

GVHD:移植物抗宿主病,在骨髓移植时,用作移植的骨髓中常常混含供着T淋巴细胞,这些细胞与受者同种异性抗原发生应答,引起皮肤、肝、肠道等上皮细胞坏死,严重可治死亡。

MSC:间质干细胞,时被发现与若干人组织的多能干细胞,具有支持造血和多行分化功能,在体外适当条件下可以分化为脂肪细胞、骨细胞、心肌细胞、神经元等中胚层细胞。因有可塑性和应用潜力,已逐步成为再生医学中的主要来源。 限制性内切酶是一类能够识别和切割双链DNA分子中特定碱基顺序的核酸水解酶

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